Reprogramación Celular. Una promesa hecha realidad

A comienzos de octubre de este año se anunció el premio Nobel de Medicina y Fisiología. Este año fue otorgado a Shinya Yamanaka y John Gurdon por su trabajo en la reprogramación celular. Este proceso consiste básicamente en alterar genéticamente a células maduras para que puedan ser células madre pluripotentes (iPSC –inducide Pluripotent Stem Cells-) (Hochedlinger, 2010). De ahí el nombre de reprogramación.

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Tomado de Hochedlinger, 2010

Este procedimiento ha generado un gran interés tanto a nivel económico como científico debido a los impactos y desafíos que plantea. Impactos que se extienden hasta entender el concepto mismo de vida. Un ejemplo bastante ilustrativo lo constituye el pensar poder regresar en el tiempo (y funcionalmente) a un organismo (célula, red, tejido, órgano e incluso animales completos). Si se entiende como regresar al origen la promesa por tomar un rumbo diferente en los denominados trastornos del desarrollo (Autismo, Diabetes, Cáncer o Incluso Alzheimer o Parkinson) sería bastante prometedora (Hochedlinger, 2010).
Durante muchos años poder entender este mecanismo ha estado ligado con la investigación en biología molecular, embriología, genética, actualmente epigenética e incluso biología comparada. Las células de los organismos presentan similitudes estructurales y funcionales que tentadoramente nos sugieren un mismo origen. Así, una gran cantidad de organismos parten de la unión de dos células sexuales (gametos, cada uno con la mitad de la información necesaria para estructura y función del organismo) y posteriormente comenzarán a dividirse, primero en dos células, luego en cuatro y pronto en un centenar de ellas, con característica idénticas, al cabo de una cuantas horas. De esta forma, un organismo fue un día un cúmulo de células indiferenciadas y conforme avanza el tiempo estas células iniciales (pluripotentes o totipotentes, dependiendo del momento) contenían toda la información para cualquier tipo de célula.
La publicación del proceso de clonación de Dolly marcó teóricamente una gran ruptura en entender cómo dar origen a un organismo. Según los reportes un animal fue creado a partir de la mezcla de la información de una célula madura (diferenciada). Entendiendo a partir de allí que no es necesario dos organismos o células sexuales, sino que la reprogramación de una célula puede tener potencialmente la información necesaria para el desarrollo de un organismo. Con una aproximación diferente a la transferencia nuclear Yamanaka et al., intentaron desarrollar iPSC activando genes que en células maduras se encuentran apagados (Hochedlinger, 2010). Para entonces, Agosto de 2006, se anunció que se habían generado células madre por la activación de los factores de transcripción Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc  en fibroblastos de ratón por vectores retrovirales (Yamanaka, 2009), evidencia de la generación de iPSC (Hochedlinger, 2010).

Tomado de: Hochedlinger, K. (2010).

Pero aunque el trabajo de Yamanaka parece reciente, los trabajos de Gurdon (2009) sobre reprogramación de gametos sexuales en anfibios han mostrado desde hace más de 40 años que el procedimiento de inducir en las células características de reprogramación era completamente viable (Gurdon, 2009). Así, hoy en día la combinación de la reprogramación celular y el entendimiento de las células madre pluripotentes muestran que la posibilidad del remplazo celular es la vía más directa para tomar una célula diferenciada (piel, por ejemplo) y convertirla en otro tejido (riñón, por ejemplo) (Gurdon, 2009), volteando los intereses de la biomecánica o la bioingeniería a la ingeniería molecular.

Tomado de Gurdon, 2009

La desafiante inquietud sobre el rejuvenecimiento celular o el detenimiento de los procesos de envejecimiento; son solo posibilidades altamente atractivas para aquellos que reconocemos el final en la inactividad celular. La creación de organismos completos a partir de una célula o corregir la información defectuosa que podrá ser transmitida a la descendencia (Harmon, 2012).

Fácilmente podrían encontrarse miles de aplicaciones en investigación y solución clínica a estos descubrimientos. Pero mientras los que observamos el progreso de estas áreas nos maravillamos con sus aplicaciones, son bastante complejos los desafíos en términos de conocimiento que falta en el campo de la reprogramación. El papel de la epigenética con la modificación de histonas como una marca diferenciadora del ambiente sobre el ADN todavía no se determina completamente. La estabilidad de las células pluripotentes y el control de la diferenciación en tejidos deseados y no cancerígenos son solo unos pocos desafíos (pero gigantes en términos de conocimiento) para utilizar y maravillarnos con la genética molecular.
Como lo había comentado en el escrito sobre los genes saltarines (jumping genes) la reprogramación tendría un impacto profundo sobre el entendimiento del comportamiento y el manejo de procesos cognitivos a partir de modificación de estructuras. En el caso de las enfermedades neurodegenerativas, donde ya se enfoca su aplicación, la inducción de nuevas neuronas que desempeñaran funciones en circuitos pre-establecidos tendría que tener un impacto en el comportamiento de estos individuos. Recientemente, Karow et al. (2012) publican un artículo sobre la inducción de neuronas a partir de células de capas endoteliales de vasos sanguíneos, que terminan generando disparos de potenciales acción, formando sinapsis e integrándose en tejido neuronal, bajo la modalidad de reprogramación por expresión de factores de transcripción por retrovirus. Utilizar células del cuerpo que cumplen una función fisiológica, metabólica o biológica clara, no es igual que utilizar células que son responsables de las personas en sí mismas (neuronas).

A modo de cierre, me resisto a creer que es posible modificar biológicamente un organismo sin que esto impacte en su función (e.g. comportamiento), más aun si lo que estamos alterando es su cerebro. Basta echar una mirada a los trabajos de control de conducta por medios de ingeniería genética y óptica (optogenética). Mucho camino y grandes hallazgos le esperan a la biología molecular y las ciencias biológicas del comportamiento.

--César Acevedo-Triana--

Referencias

Gurdon, J. (2009). Nuclear reprogramming in eggs. Nature Medicine, 15 (10), 1141-1144.

Harmon, K. (2012). Baby Mice Born from Eggs Made from Stem Cells | Observations, Scientific American Blog Network.  Retrieved from http://blogs.scientificamerican.com/observations/2012/10/04/baby-mice-born-from-eggs-made-from-stem-cells/

Hochedlinger, K. (2010). Your Inner Healers: Progress in Induced Pluripotent Stem Cells, Made Interactive. Scientific American –Interactive Features – May

Karow, M. et al., (2012). Reprogramming of Pericyte-Derived Cells of the Adult Human Brain into Induced Neuronal Cells. Cell Stem Cell, 11, 471-476. http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2012.07.007

Yamanaka, S. (2009). Ekiden to iPS Cells. Nature Medicine, 15 (10), 1145-1148.