miércoles, 31 de octubre de 2012

Reprogramación Celular. Una promesa hecha realidad


A comienzos de octubre de este año se anunció el premio Nobel de Medicina y Fisiología. Este año fue otorgado a Shinya Yamanaka y John Gurdon por su trabajo en la reprogramación celular. Este proceso consiste básicamente en alterar genéticamente a células maduras para que puedan ser células madre pluripotentes (iPSC –inducide Pluripotent Stem Cells-) (Hochedlinger, 2010). De ahí el nombre de reprogramación.

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Photo: Gladstone Institutes/Chris Goodfellow



















Tomado de Hochedlinger, 2010

Este procedimiento ha generado un gran interés tanto a nivel económico como científico debido a los impactos y desafíos que plantea. Impactos que se extienden hasta entender el concepto mismo de vida. Un ejemplo bastante ilustrativo lo constituye el pensar poder regresar en el tiempo (y funcionalmente) a un organismo (célula, red, tejido, órgano e incluso animales completos). Si se entiende como regresar al origen la promesa por tomar un rumbo diferente en los denominados trastornos del desarrollo (Autismo, Diabetes, Cáncer o Incluso Alzheimer o Parkinson) sería bastante prometedora (Hochedlinger, 2010).
Durante muchos años poder entender este mecanismo ha estado ligado con la investigación en biología molecular, embriología, genética, actualmente epigenética e incluso biología comparada. Las células de los organismos presentan similitudes estructurales y funcionales que tentadoramente nos sugieren un mismo origen. Así, una gran cantidad de organismos parten de la unión de dos células sexuales (gametos, cada uno con la mitad de la información necesaria para estructura y función del organismo) y posteriormente comenzarán a dividirse, primero en dos células, luego en cuatro y pronto en un centenar de ellas, con característica idénticas, al cabo de una cuantas horas. De esta forma, un organismo fue un día un cúmulo de células indiferenciadas y conforme avanza el tiempo estas células iniciales (pluripotentes o totipotentes, dependiendo del momento) contenían toda la información para cualquier tipo de célula.
La publicación del proceso de clonación de Dolly marcó teóricamente una gran ruptura en entender cómo dar origen a un organismo. Según los reportes un animal fue creado a partir de la mezcla de la información de una célula madura (diferenciada). Entendiendo a partir de allí que no es necesario dos organismos o células sexuales, sino que la reprogramación de una célula puede tener potencialmente la información necesaria para el desarrollo de un organismo. Con una aproximación diferente a la transferencia nuclear Yamanaka et al., intentaron desarrollar iPSC activando genes que en células maduras se encuentran apagados (Hochedlinger, 2010). Para entonces, Agosto de 2006, se anunció que se habían generado células madre por la activación de los factores de transcripción Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc  en fibroblastos de ratón por vectores retrovirales (Yamanaka, 2009), evidencia de la generación de iPSC (Hochedlinger, 2010).




Tomado de: Hochedlinger, K. (2010).


Pero aunque el trabajo de Yamanaka parece reciente, los trabajos de Gurdon (2009) sobre reprogramación de gametos sexuales en anfibios han mostrado desde hace más de 40 años que el procedimiento de inducir en las células características de reprogramación era completamente viable (Gurdon, 2009). Así, hoy en día la combinación de la reprogramación celular y el entendimiento de las células madre pluripotentes muestran que la posibilidad del remplazo celular es la vía más directa para tomar una célula diferenciada (piel, por ejemplo) y convertirla en otro tejido (riñón, por ejemplo) (Gurdon, 2009), volteando los intereses de la biomecánica o la bioingeniería a la ingeniería molecular.

Tomado de Gurdon, 2009

La desafiante inquietud sobre el rejuvenecimiento celular o el detenimiento de los procesos de envejecimiento; son solo posibilidades altamente atractivas para aquellos que reconocemos el final en la inactividad celular. La creación de organismos completos a partir de una célula o corregir la información defectuosa que podrá ser transmitida a la descendencia (Harmon, 2012).

Fácilmente podrían encontrarse miles de aplicaciones en investigación y solución clínica a estos descubrimientos. Pero mientras los que observamos el progreso de estas áreas nos maravillamos con sus aplicaciones, son bastante complejos los desafíos en términos de conocimiento que falta en el campo de la reprogramación. El papel de la epigenética con la modificación de histonas como una marca diferenciadora del ambiente sobre el ADN todavía no se determina completamente. La estabilidad de las células pluripotentes y el control de la diferenciación en tejidos deseados y no cancerígenos son solo unos pocos desafíos (pero gigantes en términos de conocimiento) para utilizar y maravillarnos con la genética molecular.
Como lo había comentado en el escrito sobre los genes saltarines (jumping genes) la reprogramación tendría un impacto profundo sobre el entendimiento del comportamiento y el manejo de procesos cognitivos a partir de modificación de estructuras. En el caso de las enfermedades neurodegenerativas, donde ya se enfoca su aplicación, la inducción de nuevas neuronas que desempeñaran funciones en circuitos pre-establecidos tendría que tener un impacto en el comportamiento de estos individuos. Recientemente, Karow et al. (2012) publican un artículo sobre la inducción de neuronas a partir de células de capas endoteliales de vasos sanguíneos, que terminan generando disparos de potenciales acción, formando sinapsis e integrándose en tejido neuronal, bajo la modalidad de reprogramación por expresión de factores de transcripción por retrovirus. Utilizar células del cuerpo que cumplen una función fisiológica, metabólica o biológica clara, no es igual que utilizar células que son responsables de las personas en sí mismas (neuronas).

A modo de cierre, me resisto a creer que es posible modificar biológicamente un organismo sin que esto impacte en su función (e.g. comportamiento), más aun si lo que estamos alterando es su cerebro. Basta echar una mirada a los trabajos de control de conducta por medios de ingeniería genética y óptica (optogenética). Mucho camino y grandes hallazgos le esperan a la biología molecular y las ciencias biológicas del comportamiento.

--César Acevedo-Triana--

Referencias

Gurdon, J. (2009). Nuclear reprogramming in eggs. Nature Medicine, 15 (10), 1141-1144.

Harmon, K. (2012). Baby Mice Born from Eggs Made from Stem Cells | Observations, Scientific American Blog Network.  Retrieved from http://blogs.scientificamerican.com/observations/2012/10/04/baby-mice-born-from-eggs-made-from-stem-cells/

Hochedlinger, K. (2010). Your Inner Healers: Progress in Induced Pluripotent Stem Cells, Made Interactive. Scientific American –Interactive Features – May

Karow, M. et al., (2012). Reprogramming of Pericyte-Derived Cells of the Adult Human Brain into Induced Neuronal Cells. Cell Stem Cell, 11, 471-476. http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2012.07.007

Yamanaka, S. (2009). Ekiden to iPS Cells. Nature Medicine, 15 (10), 1145-1148.

lunes, 29 de octubre de 2012

Your Brain by the Numbers

Tomado de: Godwin & Cham (2012). Mind in Pictures, Scientific American Mind


Arte académica "mental"

"Para poder observar el interior de esta masa de tres libras de carne los científicos manipulan un rasgo sutil del cuerpo, la susceptibilidad a los campos magnéticos" (Chin & Upson, 2011). Esta es una parte de la presentación de un artículo en Mind (noviembre-diciembre 2011) sobre varias imágenes de la estructura y función del cerebro. Imágenes del artículo.

1. Imagen con tensor de difusión a partir de resonancia magnética


2. Imagen de resonancia magnética



3. Magnetoencefalografía


4. Conectividad funcional


5. Angiografía por Resonancia Magnética


6. Expresión genética


7. Microscopia


--César Acevedo-Triana--

Referencias

Chin, A. & Upson, S. (2011). Head shots. Scientific American Mind

GABA y Dopamina un desafío para los trastornos mentales

Como lo señala el blog The Cellular Scale, se ha reportado que las neuronas dopaminérgicas y las neuronas GABAérgicas pueden trabajar en conjunto. A pesar del conocido papel inhibitorio de los receptores para GABA y en algunos receptores de Dopamina (DA), pensar en que las neuronas fabrican los dos tipos de neurotransmisores  (y probablemente algunos más) presenta un desafío para el manejo de los trastornos mentales, en tanto, hasta hace poco el determinismo químico era una característica de los libros y artículos haciendo referencia a los denominados desordenes psiquiátricos.


Tritsch y colaboradores (2012) reportan que la activación de las neuronas dopaminérgicas desde el mesencéfalo (Sustancia Nigra y Area Tegmental Ventral) en su camino hacia los ganglios basales, y que tradicionalmente se ha considerado que modula acciones motoras y de refuerzo, generan potenciales postsinápticos inhibitorios por la liberación de GABA. Este mecanismo no utiliza el transportador vesicular de GABA sino por el contrario implica la activación del transportador vesicular de monoaminas VMAT2 que es un transportador para DA (Tristch, Ding & Sabatini, 2012).

El mecanismo de activación tradicional se basa en que la liberación de DA promueve la activación de las neuronas del estriado que constituyen el camino directo de control motor por medio de los receptores D1 asociados a proteína G y al mismo tiempo se inhibe el camino indirecto de activación motora mediante los receptores tipo D2 también asociados a proteína G (Tristch et al., 2010). También se ha mostrado que las neuronas de DA pueden liberar neuropétidos o glutamato dificultando la distinción del papel de la DA (Ibañez-Sandoval et al., 2010; Tristch et al., 2012). Adicionalmente, reportan expresión de GAD-65 (ácido glutámico decarboxilaza), enzima que participa en la síntesis de GABA, en estas neuronas DA del estriado (ya se han descrito en otras partes del SN) sugiriendo esta posibilidad disináptica. Por su parte,  Ibañez-Sandoval y colaboradores (2010) muestran propiedades electrofisiológicas de interneuronas en el estriado que responden a transmisión por DA diferentes a los subtipos de interneuronas ya descritas, y adicionalmente, mostrando que neuronas GABAérgicas puede expresar Tirosina Hidroxilasa (TH) y trasportadores de DA (Ibañez-Sandoval et al., 2010).

Junto con estos hallazgos surgen cuestiones importantes de aplicación, por ejemplo, si el consumo de drogas podría alterar la transmisión GABAérgica. Así mismo, la alteración GABAérgica en el estriado podría contribuir con la alteración de DA implicada en la Enfermedad de Parkinson (Tristch et al., 2012), ampliando la potencialidad de los fármacos utilizados en enfermedades con alteración motora y trastornos de conducta por manipulación de monoaminas.

--César Acevedo-Triana--


Referencias


Ibáñez-Sandoval, O., Tecuapetla, F., Unal, B., Shah, F., Koós, T. & Tepper, J. M. (2010). Electrophysiological and morphological characteristics and synaptic connectivity of tyrosine hydroxylase-expressing neurons in adult mouse striatum. The Journal of Neuroscience, 30 (20), 6999-7016.

Tritsch, N. X., Ding, J. B. & Sabatini, B. L. (2012). Dopaminergic neurons inhibit striatal output
through non-canonical release of GABA. Neuron, 490 (7419), 262-266. doi: 10.1038/nature11466





jueves, 11 de octubre de 2012

Editorial Nature 490 - Life Stresses (11 Octubre de 2012


En esta oportunidad una de las editoriales del último número de Nature (490, 11 Octubre 2012) señala la importancia del diálogo entre campos que tradicionalmente se han mostrado deterministas.

El tema de la editorial gira en torno al concepto de estrés como fenómeno que no puede ser explicado desde el punto de vista estrictamente biológico, sino que la sociología; como área de estudio que le interesa el ambiente en la determinación de las conductas de los individuos, también puede entrar a explicar como el ambiente tiene un papel importante en la generación de "estrés".

Es poco pertinente la editorial en vista que separa las áreas de estudio como si fueran campos cerrados de generación de conocimiento y desconoce que el trabajo en un área deberá ser por definición interdisciplinario. El autor señala que esta característica es algo que "debería" hacerse desconociendo quizás los grandes avances con que a este respecto se han producido en neurociencia comportamental, que involucra biólogos, psicólogos, médicos, genetistas, fisiólogos, entre otros, interesados en la explicación de fenómenos más que en la concentración de conocimiento en áreas aisladas.

También brilla por su ausencia la mención de los trabajos sobre epigenética que demuestran como los eventos ambientales, como la separación maternal temprana, tienen un efecto en la expresión de genes relacionados con respuestas ante situaciones de estrés (Szyf, Weaver & Meaney, 2007; Weaver et al., 2004).


--César Acevedo-Triana--


Referencias

Szyf, M., Weaver, I. & Meaney, M. (2007). Maternal care, the epigenome and phenotypic differences in behavior. Reproductive Toxicology, 24, 9–19. Doi:10.1016/j.reprotox.2007.05.001

Weaver, I. C. G, Cervoni, N., Champagne, F. A., D'Alessio, A. C., Sharma, S., Seckl, J. R. et al. (2004). Epigenetic programming by maternal behavior. Nature Neuroscience, 7, 847-854.


martes, 2 de octubre de 2012

Mind in Pictures (HM)

Tomado de: Mind Journal, July/August, 2012

Editorial Nature 489 (27 de Septiembre 2012)


Este el título de una de las editoriales de la revista Nature (489) e intenta llamar la atención sobre los pocos recursos que se invierten en la investigación sobre terapias psicológicas. A pesar de que existen varias escuelas psicológicas que han intentado desarrollar psicoterapias acordes a sus planteamientos, la investigación para replantear o unificarse con los avances de otras áreas parece inexistente. Esto unido al poco apoyo económico que se reporta en los últimos años parece mostrar un área estéril académicamente.

Uno de los argumentos de la editorial recae en comparar los recursos invertidos en áreas como neurociencia o farmacología y se concluye que el campo de la psicoterapia es "escandalosamente poco financiado" [traducción propia]. Pero poco enfatiza en el interés de los psicoterapeutas de basar sus técnicas en evidencia, quizás la razón se deba a que muchas de estas escuelas se generaron como respuesta a intereses diferentes a los académicos y ésta característica no ha cambiado desde entonces.

Si la psicología clínica se interesara por unirse a áreas más apoyadas financieramente (farmacología o neurociencia) potenciaría su crecimiento y hallazgos. Encontrando nuevamente financiación adecuada.

--César Acevedo-Triana--