martes, 28 de mayo de 2013

Alcances y limitaciones de los estudios de mapeo genético: implicaciones para estudios biológicos y de Comportamiento

Artículo publicado en la revista Anamnesis de 2012 (agosto-diciembre)

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Resumen
Los estudios de mapeo genético han influido directamente en áreas biológicas, clínicas e incluso sociales y filosóficas. Dentro de los principales alcances se encuentran: la secuenciación del genoma humano completo; comparación y relación molecular con otras especies; rastreo de poblaciones y cambios adaptativos entre especies; replanteamiento de conceptos en biología, psicología e incluso filosofía; desarrollo de métodos de control del comportamiento a partir de la interacción genómica de especies; y desarrollo para acceso, entendimiento y manipulación de datos de forma inmediata. Concomitante a estos alcances han surgido profundas limitaciones como lo son: poca asociación clínica entre genes y enfermedades o condiciones; la inversión de grandes cantidades de dinero público y privado para enfermedades poco representativas; generación de falsos positivos; algunas limitaciones en las explicaciones, sugiriendo un abandono del determinismo genético; la custodia y protección del anonimato de los participantes en los estudios y finalmente, y quizá la oposición más importante que se escapa al objetivo académico de la ciencia, los
intereses económicos particulares que se encuentran detrás del desarrollo de estos estudios genéticos. A modo de reflexión final, no es posible pensar en abandonar este tipo de estudios pero sí reconocer las implicaciones que a futuro se generan.



--César Acevedo-Triana--

lunes, 6 de mayo de 2013

Podrían las neuronas inducidas por reprogramación generar nuevos ¿"individuos"?

Esta semana se publicó en PNAS un trabajo sobre la generación de nuevas neuronas o las denominadas neuronas inducidas por medio de la técnica de reprogramación celular (Torper et al., 2013). Ésta es una técnica que en general, permite reprogramar células maduras o somáticas en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) que posteriormente pueden ser inducidas a un tipo diferente de células.


Como lo señala Lewitzky y Yamanaka (2007) la diferenciación de células implica cambios a nivel genético y epigenético que hacen de una célula su identidad. Pero mediante la exposición a técnicas de activación genética de ciertos factores de transcripción se puede alterar esta identidad celular para generar un tipo de células que puede generar diferentes tipos de tejidos (para una revisión de las técnicas de reprogramación celular se recomienda el texto de Lewitzky & Yamanaka, 2007). Incluso, recientemente se ha encontrado que es posible inducir una célula en otro tipo de célula sin volverla primero iPSC (Sumer, Liu & Verma, 2011).


Figura 1. Tomado de: The 2012 Nobel Prize in Physiology or Medicine - Advanced Information

Pero, en el artículo de Torper et al., (2013) la reprogramación se da de fibroblastos embriónicos humanos, fibroblastos de pulmón fetal humano y astrocitos humanos en neuronas mientras se encuentran en un cerebro in vivo (Torper et al., 2013). Así, los fibroblastos y astrocitos humanos fueron tratados in vitro, pero la reprogramación celular se llevó a cabo una vez que habían sido implantados en cerebros de ratón (Torper et al., 2013). Pero una vez implantadas las células lograr que sean unidades funcionales y no sean rechazados por el receptor es una tarea bastante compleja. Así, Torper et al. (2013) mostraron que estas células podían expresar marcadores de neuronas dopaminérgicas.

Figura 2. Tomado de: Wernig et al. 2008
Por otro lado, lograr identificar terapias adecuadas para las enfermedades neurodegenerativas se convierte en el principal objetivo de aplicación de este tipo de investigación básica (consultar reprogramación en enfermedades neurodegenerativas). En este sentido, existen estudios que reportan éxitos parciales en la implantación de iPSC en ratones que mejoran síntomas motores de modelos de Enfermedad de Parkinson (Wernig et al., 2008). Así en la figura 2 se muestra en la parte superior iPSC que migraron y se diferenciaron en neuronas o glía en diversos puntos del cerebro. Y en la parte inferior de la figura se representan los principales sitios de integración de las iPSC que generaban neuronas o células gliales (Wernig et al., 2008).

Identificando inicialmente el papel biológico de la nuevas neuronas, fácilmente es posible entender que la restauración de neuronas por iPSC podrán mejorar el déficit generado por el modelo de Parkinson en el cual básicamente se destruyen algunas neuronas DA y se modelan síntomas motores (Anstrom et al., 2007). Sin embargo, si se asume a las neuronas como células responsables de la identidad y la generación de comportamiento de los individuos (psicológico, por ejemplo) no es tan evidente la recuperación de un organismo en virtud de agregar más o menos neuronas. Permítanme explicar mejor la relación. Cuando un individuo se comporta (no importa que tipo de comportamiento o individuo) las células que permiten el comportamiento son las neuronas, y éstas, se activan -o desactivan- con otras neuronas. Luego, cuando se da una situación similar a la primera, las neuronas vuelven a generar un patrón de actividad (similar o diferente) que se apoya en la actividad anterior y que genera cambios estructurales (genéticos o epigenéticos en las neuronas). Así, incluir una nueva célula no reemplaza la historia de actividad ni las marcas epigenéticas realizadas en virtud de la comunicación anterior. Y, si esto es así, ¿qué es entonces lo que restaura la neurona implantada?

Figura 3. Tomado de: www.the-scientist.com
Esta pregunta es la que le da origen al título de este post. Si se generan nuevas neuronas sin marcas epigenéticas, es decir, por reprogramación, y luego son implantadas en individuos (humanos o no humanos), ¿las neuronas podrán incorporarse sin dificultad a este nuevo lugar y contribuir al mismo individuo? o por el contrario, al no tener las marcas propias del individuo interferirán con sus procesos y generarán una identidad diferente. Creo que la respuesta puede tener apoyo en ambos sentidos.

Una salida fácil a la respuesta, y poco profunda, podría ser que existe una diferencia comportamental y anatómica entre humanos y otro animales. Por lo tanto, en la restauración animal la contribución de nuevas neuronas no afectaría para nada el organismo, en tanto, son organismos menos complejos, mientras que en humanos el "yo" sería indiferente a la implantación de las nuevas pocas neuronas. Pero, esta salida plantea dos problemas de fondo. El primero, es común asumir que en el caso de los animales no humanos el repertorio comportamental no implica una identidad como sujeto. A propósito de esta noción, en una conferencia en memoria de Francis Crick se realizó la declaración de que los animales no humanos exhiben comportamientos que permiten inferir estados mentales similares a los humanos (Noticia de declaración). Pero, si los animales tienen consciencia y su comportamiento cambia en virtud del implante de iPSC es evidente que, aunque no lo notemos, la identidad de los individuos debe alterarse.

Por otro lado, en el caso de los humanos varios estudios soportan la idea de que, alterar la comunicación neuronal por medio de estimulación eléctrica altera el comportamiento (Sturm et al., 2013; van Wouwe et al., 2011). Si la alteración comportamental se genera en virtud de la estimulación eléctrica, podría asumirse que la causa del comportamiento es la estimulación cerebral -recordemos que las causas son hechos físicos-. Entonces, el "yo", que no es otra cosa que la etiqueta de la actividad cerebral, deberá alterarse ante cualquier cambio de estructura en el cerebro. Ahora, es posible pensar en que si a un cerebro se agregan nuevas neuronas el individuo se verá alterado. Entonces, que pasa con la noción de persona que no encuentra su identidad conceptual con los estados cerebrales, creería que el problema no es encontrar la relación entre estructura y función, sino replantear un concepto -o eliminarlo- que evidentemente no tiene en cuenta los cambios a nivel cerebral. Por lo tanto, el término de persona no puede ser una categoría absoluta.

Finalmente señalar una idea del trabajo de Torper et al. (2013) que considero sobresaliente. Si bien la inducción de nuevas neuronas se realizó en un animal vivo por medio de reprogramación de varios genes, el tejido inicial no provenía de los ratones sino de humanos (Torper et al., 2013). Y, si son las neuronas reprogramadas tejido humano, con la capacidad de generar identidades humanas, ¿que podría pasar en el caso de la implantación en ratones?, ¿generarán identidad de ratón o de humano?. En cualquier caso las dos respuestas son igual de fascinantes llevándonos en último término a una respuesta inevitable, tanto humanos como ratones dependemos de las mismas células, que generadas, inducidas o naturales, presentan funciones tan similares que pueden intercambiarse indiscriminadamente.

Figura 4. Tomado de: Dellay et al. (2009)
--César Acevedo-Triana--
Twitter: @cesar_acevedot

Referencias

ResearchBlogging.org





Anstrom, K., Schallert, T., Woodlee, M., Shattuck, A., & Roberts, D. (2007). Repetitive vibrissae-elicited forelimb placing before and immediately after unilateral 6-hydroxydopamine improves outcome in a model of Parkinson's disease Behavioural Brain Research, 179 (2), 183-191 DOI: 10.1016/j.bbr.2007.01.028

Dalley, J., Fryer, T., Aigbirhio, F., Brichard, L., Richards, H., Hong, Y., Baron, J., Everitt, B., & Robbins, T. (2009). Modelling human drug abuse and addiction with dedicated small animal positron emission tomography Neuropharmacology, 56, 9-17 DOI: 10.1016/j.neuropharm.2008.05.029 

Lewitzky, M., & Yamanaka, S. (2007). Reprogramming somatic cells towards pluripotency by defined factors Current Opinion in Biotechnology, 18 (5), 467-473 DOI: 10.1016/j.copbio.2007.09.007

Sturm, V., Fricke, O., Bührle, C., Lenartz, D., Maarouf, M., Treuer, H., Mai, J., & Lehmkuhl, G. (2013). DBS in the basolateral amygdala improves symptoms of autism and related self-injurious behavior: a case report and hypothesis on the pathogenesis of the disorder Frontiers in Human Neuroscience, 6 DOI: 10.3389/fnhum.2012.00341

Sumer, H., Liu, J. & Verma, P. J. (2011). Cellular reprogramming of somatic cells. Indian Journal of Experimental  Biology, 49, 409-415

The 2012 Nobel Prize in Physiology or Medicine - Advanced Information. Nobelprize.org. 5 May 2013 http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2012/advanced.html

Torper, O., Pfisterer, U., Wolf, D., Pereira, M., Lau, S., Jakobsson, J., Bjorklund, A., Grealish, S., & Parmar, M. (2013). Generation of induced neurons via direct conversion in vivo Proceedings of the National Academy of Sciences, 110 (17), 7038-7043 DOI: 10.1073/pnas.1303829110

van Wouwe, N., Ridderinkhof, K., van den Wildenberg, W., Band, G., Abisogun, A., Elias, W., Frysinger, R., & Wylie, S. (2011). Deep Brain Stimulation of the Subthalamic Nucleus Improves Reward-Based Decision-Learning in Parkinson's Disease Frontiers Human Neuroscience, 5 DOI: 10.3389/fnhum.2011.00030

Wernig, M., Zhao, J., Pruszak, J., Hedlund, E., Fu, D., Soldner, F., Broccoli, V., Constantine-Paton, M., Isacson, O., & Jaenisch, R. (2008). Neurons derived from reprogrammed fibroblasts functionally integrate into the fetal brain and improve symptoms of rats with Parkinson's disease Proceedings of the National Academy of Sciences, 105 (15), 5856-5861 DOI: 10.1073/pnas.0801677105