sábado, 8 de febrero de 2014

Neuroanatomía molecular: un área derivada de grandes esfuerzos

Dentro de los grandes proyectos en neurociencia como The Human Brain Project (HBP), Blue Brain y BRAIN (Brain Resource And Information Network) se han desarrollado estrategias y mecanismos tecnológicos necesarios para alcanzar los ambiciosos objetivos de entendimiento, comprensión y control del cerebro. Esto quiere decir que junto con los ambiciosos proyectos en cuanto a determinar la estructura y función del cerebro, también ha crecido el desarrollo tecnológico y bioinformático. Dentro de los avances tecnológicos derivados de las técnicas de la anatomía molecular se encuentran los atlas que rastrean la expresión de estos genes. Uno de los más llamativos es el desarrollado por Allen Institute for Brain Science que ha mostrado de forma educativa y amigable la forma de expresión del genoma en el cerebro tanto de ratón como humano (www.brain-map.org).
Figura 1. Tomado de: http://www.extremetech.com/extreme/154756-scientists-grow-a-mouse-brain-that-looks-like-a-humans

Uno de los campos derivados inicialmente y que han surgido hoy en día con objetivos propios es la neuroanatomía molecular. Ésta se ha definido como un campo que intenta determinar la expresión de los genes que funcionan o se activan en determinadas áreas cerebrales (Polock, Wu & Satterle, 2014). Esto, ha llevado a que los avances en técnicas genéticas permitan un avance en los métodos para manipular y entender las estructuras cerebrales utilizando principalmente modelos animales.

Figura 2. Tomado de Hager et al., 2012. Mouse brain sketch highlighting the analysed brain parts.(a) For each of the brain parts and body weight we show the corresponding genome scan with peaks identifying main loci, their location and chromosome number. Where individual peaks are shown, the red lines denote genome-wide significance and the grey line is the suggestive threshold. (b) The quantitative trait locus cluster maps provide a global whole-genome summary of mapping results for all key traits in the form of colour-coded horizontal bands—one per trait, extending from proximal chromosome 1 to distal chromosome X. Regions of more intense colour correspond to linkage peaks and the colours also encode whether the B allele (blue) or the D allele (red) contributes to large weight and volume. Body, body weight; BLA, basolateral complex; brain, overall brain weight; CB, cerebellum; CX, cortex; HP, hippocampus; LGN, lateral geniculate nucleus; OB, olfactory bulb; STR, striatum.

Aproximaciones como la neuroanatomía molecular parten de la base de que las células neuronales expresan una gran cantidad del genoma de los individuos. De hecho, se ha encontrado que las neuronas y en general las células del tejido cerebral expresan un alto porcentaje de todo el genoma de los individuos (Polock et al., 2014). Esta característica presenta dos problemas: el primero es que no es posible determinar fácilmente patrones de expresión de genes entre las áreas y segundo que los métodos de manipulación genética suelen estar limitados a unos pocos genes cuando se realizan técnicas de "ingeniería genética".

Aparte de estos problemas, y algunos otros en cuanto a las técnicas utilizadas en anatomía molecular, se encuentra que el gran aporte de esta nueva área es poder integrar dos niveles de análisis para explicar fenómenos de tipo anatómico y de tipo funcional. Es decir, las áreas cerebrales que cumplen alguna función específica deberán tener patrones de expresión similares para poder tener una equivalencia en cuanto a la identidad fisiológica. Aunque esta idea ha sido parcialmente evidenciada con técnicas de neuroanatomía molecular (como por ejemplo, atlas cerebrales, animales manipulados genéticamente y técnicas de control de circuitos a partir de estimulación externa), también se ha encontrado que las áreas generalmente responden de una forma homogénea a los cambios genéticos que se generan en un determinado sitio.

Otro punto a favor de los estudios en neuroanatomía molecular está dado por lo modelos biológicos que utilizan. Así, y como desde hace muchos años se reconoce en cuanto a la similitud genética de las especies, los sujetos utilizados en los estudios de neuroanatomía molecular muestran no solo genes similares, sino patrones de expresión similares entre diferentes especies para algunas funciones o expresión de proteínas, receptores y sustancias neuronales. Cabe señalar que a pesar de estas similitudes también se reportan diferencias propias del desarrollo ontogenético de cada especie que señalarían una marca filogenética resultado del proceso de evolución (Zeng et al., 2012).

Así, se ha encontrado en un estudio en el que los autores intentan comparar la expresión de genes de la corteza visual y temporal entre ratón y humano que existe un muy alto porcentaje (70% aproximadamente) de similitudes en los genes de expresión en estas áreas (ver Figura 3). De la misma forma los autores encuentran una variación en algunos genes que podrían corresponder a diferencias de especie o diferencias individuales entre los individuos. Ésta última explicación sería acorde a los estudios de conectómica que señalan que si bien la forma esencial de comunicación entre las áreas es la misma, la variación en la estructura cerebral podría corresponder a un patrón de conexión determinado por la experiencia y relación con el ambiente. 

Figura 3. Tomada de Zhen et al., 2012. Cross-species comparison in both visual (vis) and temporal (te) cortices. The pie chart shows the number and percentage of genes (out of 611 total) with human-mouse expression difference (level or pattern combined) in either visual or temporal comparisons.
Estos proyectos de conectómica se enmarcan dentro de grandes esfuerzos por determinar los patrones de conexión que subyacen al desarrollo. En el caso de los humanos el NIH Neuroscience Blueprint Human Connectome Project tiene como propósito determinar la conección de estructuras cerebrales en 1200 adultos, haciendo uso de herramientas genéticas, comportamentales y de neuroimagen. Otros proyectos complementarios, con una visión comparada, intentan dar una explicación más completa de nuestro desarrollo y evolución. Así, el Brain Architectura Project, the iConnectome y Allen Mouse Brain Connectivity Atlas utilizan en modelos animales marcadores anterógrados y retrógrados, adenovirus y grandes dispositivos en microscopía e ingeniería genética que intenta determinar también patrones de conexión (Pollock et al., 2014).

En el caso de los humanos ha sido importante encontrar que la expresión de genes se relacionan de forma consistente con funciones previamente conocidas. Es decir, al relacionar genes determinados con la expresión de neurotransmisores por ejemplo, se encuentra que éstos se expresan en los sitios que se habían identificado por medio de otro tipo de técnicas tradicionalmente. Este método permite hacer validación metodológica de técnicas de citoarquitectura anteriores.

Figura 4. Tomado de: www.sistemanervoso.com
Este campo de neuroanatomía molecular ha cambiado el carácter de centralidad en las células (neuronas y glía) y se ha volcado sobre el entendimiento molecular como un nivel de análisis necesario para comprender la estructura y funcionamiento cerebral. No es de sorprender que estos estudios traigan consigo nuevas preguntas y desafíos, pues es éste el seguir de la ciencia. Siguiendo a Pollock (2014), dentro de las preguntas a responder en los próximos años con la ayuda de esas nuevas herramientas (optogenética, conectómica, imágenes cerebrales, ingeniería genética, control de circuitos) serán: ¿es posible identificar tipos de células con base en su conexión y su perfil genético?¿qué impacto tienen en el funcionamiento?¿podemos activar genes (que de hecho si se puede) para modificar una función celular?¿es la tecnología nanomolecular más importante que las técnicas tradicionales para entender la estructura?

--César Acevedo-Triana--

Referencias

ResearchBlogging.org
Hager, R., Lu, L., Rosen, G. D.,  & Williams, R. W. (2012). Genetic architecture supports mosaic brain evolution and independent brain body size regulation Nature Communications, 37 (1079) DOI: 10.1038/ncomms2086

Pollock, J., Wu, D-Y., & Satterlee, J. S. (2014). Molecular neuroanatomy: a generation of progress. Trends in Neuroscience, 37 (2), 106-123 DOI: 10.1016/j.tins.2013.11.001 

Zeng, H., Shen, E. H., Hohmann, J. G., Oh, S. W., Bernard, A., Royall, J. J., & Jones, A. R. (2012). Large-scale cellular-resolution gene profiling in human neocortex reveals species-specific molecular signatures Cell, 149 (2) DOI: 10.1016/j.cell.2012.02.052



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